尼妥珠单抗联合吉西他滨可延长KRAS野生型胰腺癌生存期

胰腺癌仍然是致死率最高的恶性肿瘤之一，2020年全球共有495773新发病例，其中中国占124994例（25.2%），466003致死病例，其中中国占121853例（26.1%）[1]。尽管手术切除被认为可以提供长期的疾病控制，但是只有20%患者可以接受手术，此外，即使术后进行辅助化疗治疗，约50%患者仍会局部复发[2]。转移性胰腺癌（mPC）通常具有快速进展、高侵袭性等生物学特性，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇方案，氟尿嘧啶（FU）、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂方案已被确定为标准的一线疗法[3, 4]，然而，这些方案的中位总生存期mOS不足12个月，依然会较快的发生疾病进展[3, 4]。目前，针对mPC患者的二线治疗平均有效率约10%，因此，筛选mPC患者的新治疗策略具有十分重要的临床价值[5]。

KRAS突变普遍存在于胰腺癌患者中，美国发生率约90%，中国约87%，并且是肿瘤发生发展的重要驱动基因之一[6]。2021年KRAS G12C抑制剂Lumakras获得了FDA加速批准用于NSCLC患者，打破了KRAS的不可成药性，但是仍有10%-15%的KRAS野生型胰腺癌患者急需治疗上的突破和关注[7]。2022 ASCO会议报道了NOTABLE临床试验的III 期研究结果，旨在评估尼妥珠单抗联合吉西他滨在KRAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者中的临床价值[7]。

1、NOTABLE III期临床试验简介

该项前瞻性双盲III期临床试验初始纳入92例局部晚期或转移性胰腺癌患者，均为KRAS野生型，经样本筛选后最终保留82例进行分析。主要研究终点是总生存期，次要终点包括无进展生存期、客观缓解率和安全性。

患者被随机分为两组，试验组为接受尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗（n=41例），对照组为接受安慰剂联合吉西他滨治疗（n=41例），直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、尼妥珠单抗联合吉西他滨疗效显著

研究结果显示，在全分析集人群中，试验组（尼妥珠单抗联合吉西他滨）mOS较对照组（安慰剂联合吉西他滨）显著延长了2.4个月（10.9 vs 8.5个月，HR=0.50，p=0.024）。在符合方案集人群中，试验组mOS较对照组延长了3个月（11.5 vs 8.5个月，HR=0.60，p=0.039）。表明尼妥珠单抗联合吉西他滨可延长KRAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者的生存期。

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3、尼妥珠单抗可以降低患者疾病进展风险

亚组分析结果表明，在既往未接受过胆道梗阻处理、无手术史及病程<1年的患者中，尼妥珠单抗联合吉西他滨方案具有显著的生存优势，即使是体能状态相对较差、年龄较大的患者同样有临床获益。

4、安全性评估

在安全性评估方面，尼妥珠单抗联合吉西他滨相比于安慰剂联合吉西他滨，两组间的药物不良反应发生率相当，常见的3级ADR为中性粒细胞减少，血小板减少等，无4/5级ADR出现。

5、全文总结

基于NOTABLE III期临床试验，对于KRAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者，尼妥珠单抗联合吉西他滨可以显著延长患者生存期，并且药物不良反应发生率可控。因此，对于局部晚期或转移性胰腺癌患者，在现有标准治疗方案选择受限的情况下，可以通过基因检测KRAS基因变异状态，对于KRAS野生型或者KRAS G12C变异的患者，可以辅助临床医生制定更有效的治疗方案，尝试从靶向药物和/或联合化疗方案中获益。

参考文献

[1]. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al: Cancer statistics, 2021. CA Cancer J Clin 71:7-33, 2021

[2]. Oettle H, Neuhaus P, Hochhaus A, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial. JAMA 2013; 310: 1473–81.

[3]. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al: FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 364:1817-1825, 2011

[4]. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al: Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 369:1691-1703, 2013

[5]. Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, et al: Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabinebased therapy (NAPOLI-1): A global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 387:545-557, 2016

[6]. Mizrahi JD, Surana R, Valle JW, Shroff RT. Pancreatic cancer. Lancet. 2020;395(10242):2008-2020. doi:10.1016/S0140-6736(20)30974-0

[7]. Shukui Qin, et al. Nimotuzumab combined with gemcitabine versus gemcitabine in K-RAS wild-type locally advanced or metastatic pancreatic cancer: A prospective, randomized-controlled, double-blinded, multicenter, and phase III clinical trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA4011).

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